医院始建于1944年，前身为省立第二医院，建国后改肇庆医院，1988年，肇庆地改市后，改称为现在的肇庆市第一人民医院。经过66年的发展，已成为肇庆地区规模最大的一所集医疗、教学、科研、预防、保健和康复功能于一体的综合性医院。1994年、1995年分别通过评审，跨入了国家“三级甲等”医院及“爱婴医院”、省“教学医院”的行列。
医院占地面积3.8万平方米，建筑面积7.9万平方米，医院还有一所运营良好，占地面积23500多平方米的北岭分院。目前正建设一座占地304.5亩，建筑面积约19.2万平方米、床位1800张的新院。医院现有编职人员1580人，其中高级职称人员284人，中级297人，初级技术人员857人，博士1人、硕士30人。科室设置齐备，设有职能科室23个，临床一级科室15个，医技科室10个。现有编制床位1053张（含北岭分院），年门、急诊量约61.5万人次，住院病人数约2.4万人次。同时，每周还开设专家、专科门诊44单元和家庭病床以及社区保健服务，设有港、澳、台、华侨病区、特需病区，为社会群众提供优质高效的医疗服务。
医院拥有设备先进的ICU、CCU病房，各种内窥镜、磁共振成像系统、ECT、螺旋CT、1000毫安数字减影血管造影系统、电子直线加速器、模拟定位机、全能麻醉机、全自动生化分析仪、彩色B超诊断仪、电子胃肠镜系统、血液透析机等万元以上设备748台。
经过几十年的发展，特别是改革开放30年，医院创建了新生儿科、骨科、高血压、糖尿病等多个特色专科，“急性脑梗塞动脉溶栓术”等四个项目被作为国家“九五”、“十五”攻关计划重点课题，被卫生部评定为“颅内血肿微创穿刺粉碎清除术全国研究与推广协作组协作医院”，“A型肉毒毒素不同浓度治疗偏侧面积痉挛多中心随机双盲交叉对照研究”等4项课题获省科技厅和省卫生厅立项。在上级医院的悉心指导下，我院开展的同种异体带瓣主动脉移植治疗复杂畸形的先天性心脏病移植术，肝移植术、肾移植术、心脏移植、双肺移植、干细胞移植术和婴幼儿心外下人工心脏起搏器植入术，脑动脉瘤血管内微弹簧圈栓塞术达到国内先进水平，心脏冠动脉搭桥手术、心脏瓣膜置换术、常温下心脏不停跳房间隔缺损修补肺动脉瓣狭窄切开术，心血管介入手术，成人心外膜下人工心脏起搏器植入术，内窥镜手术，微创和腔镜手术等项目均达到省内的先进水平。从2002年起，连续8年获全市科研成果奖总奖项居全市第一名。医院与中山大学医学院、广东医学院建立共建硕士研究生培养基地，还承担了中山大学、广东医学院、广州医学院、肇庆医专等8个高、中等院校的临床教学任务。